多年后，熊盛依然清晰地記得，武昌火車站旁邊有條千家街。

參與科研工作前，他曾在那里的湖北藥檢高等?？茖W校（現并至湖北中醫藥大學）醫學檢驗系做過幾年技術員，任職微生物檢驗師。這段特殊的經歷，或多或少影響了他后來的主攻方向——生物技術藥物的研究開發。

所謂生物技術藥物，是同化學藥物、中藥相對應的一大類別，主要包括重組蛋白類藥物、核酸類藥物，以及目前比較火熱的細胞藥物（如：CAR-T免疫細胞、干細胞）等。

而對于熊盛意義最重大的，莫過于重組蛋白。

從最初涉獵到時斷時續的鉆研，熊盛與重組蛋白的羈絆，前后跨越了二十多年。而在2021年3月20日，聯合丸美實現全人源雙膠原蛋白的產業化應用后，則使他在這一領域的努力，獲得了更加圓滿的結果。

當然，科研并無止境。

“生物技術的研究，是我們這一代科學工作者的使命?！睂⑦@句話奉為圭臬的熊盛，時至今日，依然沒有停下科研的腳步。

01

“bFGF”開發工作的鋪墊

進入生物技術藥物領域，對于熊盛來說并非偶然。

早年在武漢工作時，國內生物技術剛剛興起，基因工程藥物的先進性使他大受震撼，彼時就認為，這一行業必定有著廣闊的前景。為此，1996年，熊盛選擇了放下工作，轉而考取暨南大學遺傳學碩士研究生，由此進入生物技術藥物領域。

第一個接觸的項目，便是一類新藥bFGF（即重組堿性成纖維細胞生長因子）的開發。

bFGF其實是人體內天然存在的一種活性物質，也屬于重組蛋白的類別。熊盛介紹，重組蛋白如果按照分子大小，可以分為兩大類：一類是分子量稍小、結構較簡單的蛋白，諸如胰島素、干擾素、bFGF、EGF、KGF等皆在其列，這一類蛋白藥物的研究，中國幾乎與世界同步，甚至對于某些蛋白藥物的研發及產業化，還是中國科學家首創，比如：bFGF等細胞生長因子藥物；另一類分子量更大更復雜，比如抗體、受體融合蛋白、生物酶等一些復雜的大分子蛋白。

據熊盛回憶，國內開創bFGF領域研究的先行者，是其導師——著名免疫遺傳學家、基因工程藥物研發的領軍人物林劍教授。80年代末，林教授訪學期間看到美國生物制藥行業的蓬勃發展，觸發了靈感，回國后，就在暨南大學建立了一個小實驗室，并在科技部的專項經費資助下，啟動了bFGF新藥研究。

熊盛進入暨大時，正值bFGF獲得一類新藥證書，同時也獲得了科技部“九五”科技攻關重大專項資助，實驗室也得到極大擴充。這種背景下，課題組需要更多科研人員。但那時研究生招生規模還比較小，教授每年限收一名，而熊盛，非常幸運地進入了林教授的課題組。

“在我來暨大之前，我從事了多年微生物培養、鑒定方面的工作?！被蛟S是因為這一點，再加上當時負責bFGF工程菌發酵的科研骨干出國學習，課題組亟需人手，初來乍到的熊盛被林教授委以重任，很快參與到bFGF的研發和中試生產中。

應用基因工程技術制備bFGF，首先要構建合適的高產菌種，這個并不容易。而二代bFGF菌種的表達量較低，很難滿足產業化的要求。為了盡快突破，課題組邀請了一些外部專家參與研發，林教授還指派熊盛跟隨一位海外專家從事菌種構建，很快就解決了當時的技術瓶頸。而后，熊盛在獨立研究過程中，還構建了另一個很有創意的新菌種，讓一代bFGF新藥成果轉讓至國內藥企的產業化得以順利實施。

談及這段履歷，熊盛頗為自豪。暨南大學以bFGF為代表的系列研究成果，在我國生物技術藥物發展史中，是非常值得書寫的一筆。

據了解，此前，科學家主要將bFGF作為一個基礎研究的分子，探討其調控機理。林劍教授引領的暨南大學基因工程藥物團隊，則是全球首個把bFGF變成創傷修復藥物的團隊。這是我國第二個具有自主知識產權的一類重組蛋白藥物。（編者注：第一個具有自主知識產權的重組蛋白一類新藥是重組α1b干擾素）。

02

任何科研都離不開十幾年積累

118年前，當愛因斯坦首次列出質能方程式E=mc2時，他肯定沒有想到，這個方程式，后來能夠幫助埃隆馬斯克造出火箭。

20年前，當熊盛于華南理工大學完成發酵工程博士學業，再度回到暨南大學工作時，他也肯定沒有想到，重組膠原蛋白后來能夠成為化妝品行業備受關注的活性原料。

要知道，這個活性成分，是在新藥研發面對重重困難的背景下，熊盛于工作之余，指導課題組已畢業的博士和碩士研究生在企業完成開發的。

2015年，是一個轉折點。

學生時代的熊盛，碩士時期的研究方向是bFGF，后來的博士時期則主要做抗體藥物，分別是借助細菌和酵母進行表達，這正好對應了當前重組膠原蛋白的細菌和酵母兩大主流表達系統。

“工作后，如果以研究對象分，2002年—2010年，我主要是做與腫瘤和病毒相關的調控蛋白的功能研究與應用開發，在這期間，以多種簡單和復雜蛋白為模式分子，開展了翻譯暫停研究；2010年—2015年，則是做抗體藥物與動物細胞大規模培養的研究開發；2015年以后，主要在皮膚損傷修復、皮膚自身免疫病相關的蛋白和多肽的研究上發力?！?/span>

之前近20年的科研工作，雖未直接針對重組膠原蛋白，卻打通了與重組膠原蛋白研發及產業化相關的關鍵技術環節。憑借多年以細菌、酵母和高等真核細胞作為表達宿主、表達功能蛋白的經驗，熊盛對于重組膠原蛋白的研發，有了自己的思考。

在人體組織中，膠原蛋白主要是作為一種結構蛋白，而不是調控蛋白，這意味著，重組膠原蛋白必須要有足夠的產量和產能才有產業化價值，這和干擾素、bFGF等調控蛋白的產業化邏輯明顯不一樣。

基于重組膠原蛋白的研發現狀，熊盛有了兩個基本的項目策略：其一，應該設計有新意的膠原蛋白編碼序列，就像畫一幅畫，都是一張白紙，要畫得與人不一樣，才能脫穎而出；其二，要選擇出合適的表達系統，使產量足夠高，產業化價值才更大。

“一個科研項目，沒有十幾年的探索，很難有特別顯著的成果，必定是持續的長期的?！边@一認知，成為熊盛愿意投入更多時間去鉆研重組膠原蛋白的根由。

03

全人源膠原蛋白的誕生

等到熊盛重燃膠原蛋白產業化的火花，已是2018年，這時，課題組的陳偉博士已經完成博士后工作，愿意進入企業從事產業開發。有了技術主攻手，怎么做就成了主要問題。

彼時，重組膠原已從類人膠原蛋白迭代到人源化膠原蛋白。其中，類人膠原蛋白的基因序列和人體序列差別較大，人源化膠原蛋白的基因序列與人體序列通用性相對較高，但仍存在差異，“國內目前上市的重組膠原蛋白，絕大部分都能歸到這一類”。

熊盛指出，技術再往下迭代的話，應該就是人膠原蛋白了，這類蛋白不僅和人體內的膠原蛋白序列一致，長度一樣，還具有膠原蛋白特有的三螺旋空間結構。遺憾的是，就目前的技術而言，不管是通過細菌還是酵母表達，要產生這樣的膠原蛋白難度都非常大，直到現在，檢索公開信息，還沒有發現哪一家公司或實驗室宣稱或報道獲得了重組人膠原蛋白。

推動他另辟蹊徑、開發重組膠原蛋白的，是膠原蛋白應用存在的諸多局限性。

其一，動物膠原的應用雖然成本較低，但質量控制有難度，潛在的安全風險比重組膠原蛋白大，并且，在動物膠原領域，很難再創新。

其二，受限于生物技術發展的成熟程度，已上市的重組膠原蛋白，很可能是基于10年前甚至20年前的技術開發出來，雖然安全性優于動物膠原，但比起理想中的膠原蛋白，依然有不小的差距。

其三，在細菌中表達膠原蛋白，基本都以包涵體形式存在于細菌細胞質內,還要通過變性、復性才能變成有活性的可溶性膠原。而熊盛，很想突破這樣的技術瓶頸。

其四，以往的膠原蛋白皆為單一型別，比如I型或III型,但人體皮膚細胞中的膠原蛋白，是I型和III型共同存在，隨著年齡增長，I型的比例逐步增加，III型的比例逐步降低。綜合考慮，以單一型別的重組膠原蛋白作為護膚原料，不一定是最佳選擇。

“科研開發首要的是思路上的創新，我們不能走別人走過的路，從國內現狀來看，必須有新的思路?！被谶@樣的認知，熊盛萌生了開發活性更高、與人體膠原更接近的重組膠原蛋白的念頭。

研究發現，人體在嬰幼兒期，I型、III型膠原蛋白比例接近1:1，那么，如果按照這一比例將I型、III型膠原蛋白組合在一起，是否就能產生更高的活性和更好的效果？在抗體藥物領域，有小鼠單克隆抗體、人鼠嵌合抗體、人源化抗體和全人抗體等不同類型，能否以抗體藥物研發的技術理念指導重組膠原蛋白研發呢？

這一思路，如同閃現的火花，點亮了熊盛開發重組膠原蛋白的方向。

不過，要真正將思路落地，依然得面對技術上的巨大挑戰，比如，I型、III型膠原蛋白應該選取哪個片段？片段連接起來后活性怎么樣？能不能穩定？能不能形成有著較高活性的三螺旋結構？等等，都是困擾熊盛的問題。僅是探索更高效的膠原蛋白表達途徑，他就同陳偉博士做過很多嘗試，付出了不少心血。有相當長一段時間，負責技術攻關的陳偉博士在實驗室都是獨來獨往、沉默寡言，微信昵稱也用上了“石頭”。

慶幸的是，此前多年的科研積累派上了用場。

2007年—2012年，熊盛團隊曾用5年時間研究“翻譯暫停表達生物活性蛋白”。在這一過程中，有種藍藻蛋白由于序列特殊，非常難以表達，或者表達出來就是包涵體。經過悉心研發，他們利用翻譯暫停理論^①，竟將可溶性藍藻蛋白的表達量提高了一兩千倍。這一成功經驗，給了熊盛團隊極大啟示。

在重啟膠原蛋白產業化研究一年多后，為解決膠原蛋白的表達問題，翻譯暫停的技術體系再次得以應用。彼時，熊盛結合自己此前做嵌合抗體的經驗，加上團隊獨創的C-Pro扣環技術^②，最終推動了嵌合型雙功能膠原蛋白的成功面世。

該膠原蛋白的典型特征是：將I型和III型膠原蛋白以1:1比例做了結合；選取的I型和III型序列，與人膠原蛋白對應結構域的基因序列完全一致；第三方實驗室的分析也發現，該膠原蛋白能局部形成三螺旋結構，分子結構更穩定；這種I型和III型嵌合的重組膠原蛋白，還能促進皮膚細胞合成更多新的I型和III型膠原蛋白。

基于以上特點，該膠原蛋白最終被命名為“全人源膠原蛋白”，成為獨家且具有高度技術壁壘的成分。

此時，熊盛離重組膠原蛋白產業化的實現，只有一步之遙。

04

聯合丸美，找到產業化的抓手

時機很快來臨。

在接下來的日子里，丸美，成為熊盛產業化夢想落地的關鍵一環。

2021年3月，丸美雙膠原系列產品正式上市，這意味著，原本僅限于實驗室研究的全人源膠原蛋白，真正開始應用于市場。而更大的意義在于，中國就此擁有了自己的獨家抗衰成分，從而對被國際品牌掌控的“抗衰三巨頭”（玻色因、勝肽和A醇）主流成分地位形成挑戰。

熊盛與丸美的淵源，最早可追溯至2005年。彼時，剛剛認識丸美CEO孫懷慶，便認為“他是一個特別敏銳、有很強執行力的企業帶頭人”。談及這個老相識，熊盛滿是稱贊，而最觸動他的，是孫懷慶非常注重技術開發，也愿意做投入，去應用高新技術和優質原料。

“有些品牌一聽說原料技術成本高，可能就繞道走了，或是做一些概念性的添加。但丸美在這方面不太一樣，愿意去應用一些好的原料?！?/span>

實際上，從2007年左右開始，重視活性物研究開發的丸美，便陸續委托熊盛團隊去研發一些項目，比如脂質體包裹多肽、天然護膚活性蛋白、植物提取物發酵和生物轉化的研究等。在一些項目的早期階段，雙方科研人員差不多每兩周就會開一次項目進展交流會，探討遇到的問題，并及時解決。

正是這些合作的基礎，為二者后來的產業化共創提供了更多可能。

熊盛回憶，自己當初與孫懷慶聊到膠原蛋白的產業化前景時，他就特別看好，馬上表示要一起合作，在技術上共同深挖。合作模式上，全人源膠原蛋白的研究開發由熊盛團隊負責，產業化這塊則由丸美牽頭。此時，熊盛又多了一層身份——丸美全人源膠原蛋白首席科學家。

“有了丸美的推動，市場應用的進展更快了”。事實很快佐證了他口中的“快”，2022年10月15日，在小金針次拋精華上市一年多后，丸美又推出雙膠原次拋面膜、奶油霜、脆皮凍干面膜等產品，覆蓋了更多品類。

而在熊盛看來，膠原蛋白將來還會有更多應用場景。

比如生物材料和醫療器械。據其介紹，膠原蛋白是一種生物相容性好、可降解的大分子，可以作為很多復合生物材料的支架；膠原蛋白自身作為材料，可以應用于骨科中移位斷裂的填充修復、外科手術縫線、人體衰老器官組織的修復等。這些都是重組膠原蛋白未來可以大展拳腳的應用領域。熊盛和團隊近期重點攻關的，便是膠原蛋白醫療器械的開發。據其透露，恰逢五一前夕，就有2個膠原器械產品獲得了醫療器械注冊證。

同時，熊盛團隊還在繼續深挖全人源膠原蛋白的活性，進行分子量增加或減小、化學修飾等方面的改造?！坝猛静煌?，對活性或物理化學特性的需求也不同”，這使得全人源膠原蛋白的研究不能僅僅局限于追求高活性上。為此，團隊也在與化學專業的科研團隊合作，對膠原蛋白開展交聯、油溶性改造等。

其實，在化妝品、醫療器械、精細化工、組織工程這些領域，要用到不同型別、不同片段、不同結構特征、不同理化特性的重組膠原蛋白，這就需要更多科學家和企業家去關注、參與和推動。

研究發現，人體內天然存在的膠原蛋白約有30種不同型別，其中部分型別的膠原蛋白功能還需要探索。雖然人體內膠原蛋白的型別數量有限，但重組膠原蛋白可以誕生無限數量的分子。以這些天然膠原蛋白為基礎，重組膠原蛋白的研究才剛剛拉開序幕。

如今，熊盛與合作伙伴攜手開展的重組膠原蛋白研究及產業化，得到了廣東省重點領域研發計劃專項的支持。當然，他最大的理想，還是希望能讓更多企業、更多消費者用得起膠原蛋白。

目前來看，重組膠原蛋白的成本仍遠高于動物膠原，只有通過制備技術的升級，提高其產量和純度，降低其成本，理想才可能實現。

熊盛深信，這一天終會到來。

① 翻譯暫停理論：天然情況下，蛋白質在細菌核糖體上合成的過程中，其合成速度并非恒定，在某些氨基酸部位上合成速度會比較慢，這種現象被稱為“翻譯暫?！?。如果蛋白質上的翻譯暫停點位不合適，該慢的地方快，可能會影響新生蛋白的折疊（空間結構），而蛋白質的空間結構決定蛋白的活性，從而最終影響有活性的蛋白質的合成效率。從理論上來說，如果能控制好這個過程，讓該快的地方快，該慢的地方慢，就能提升有活性的蛋白質的合成效率。

② C-Pro扣環技術：將Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白形成三股結構，并像扎辮子一樣，使用c環，將膠原蛋白牢牢扎住，穩定扎實，增強雙膠原蛋白的穩定性。